В детстве Карл отличался болезненностью - в течение семи лет он почти не вставал с постели т.к. страдал золотухой. Большие способности к живописи проявились у мальчика очен рано. Павел Иванович занимался со своим сыном с детства. Как педагог он был очень строг. Отец Карла мог даже оставить без завтрака больного сына только за то, что он не выполнил задание по рисованию.
Когда Карлу исполнилось 10 лет, он был принят в петербургскую Академию художеств. Мальчик с самого начала обучения выделялся среди сверстников серьезной подготовкой, которую он получил под руководством отца, а также ярким талантом. В 1809—1822 годах учился в Академии художеств у А.И. Иванова, А.Е. Егорова, В.К. Шебуева. С 1822 по 1834 год как пенсионер Общества поощрения художников жил и работал в Италии, где написал картину «Последний день Помпеи» (1830—1833), удостоенную в Париже Гран-при. Одновременно создал ряд портретов, в том числе картину «Всадница» (1832), принесших ему громкую славу.
В 1835 году совершил путешествие по Греции и Турции, во время которого исполнил ряд графических работ. В том же году вернулся в Россию, до 1836 года жил в Москве, где познакомился с А. С. Пушкиным, затем переехал в Санкт-Петербург. В 1836—1849 годах преподавал в Академии художеств. Исполнил ряд портретов деятелей русской культуры, в том числе Н.В. Кукольника (1836), И.П. Витали (1837), И.А. Крылова (1839). Был дружен с М.И. Глинкой и Н.В. Кукольником. В 1843—1847 годах принимал участие в живописных работах для Казанского и Исаакиевского соборов в Санкт-Петербурге. В связи с болезнью в 1849 году уехал на остров Мадейра. За время жизни там выполнил большое количество акварельных портретов своих друзей и знакомых («Всадники. Портрет Е.И. Мюссара и Э. Мюссар», 1849). С 1850 года жил в Италии. Был членом Миланской и Пармской Академий, а также Академии Св. Луки в Риме.
Творчество К. П. Брюллова стало вершиной позднего русского романтизма, когда чувство гармонической цельности и красоты мира сменилось ощущением трагизма и конфликтности жизни, интересом к сильным страстям, необычайным темам и ситуациям. На первый план вновь выдвигается историческая картина, но теперь её главная тема— не борьба героев, как в классицизме, а судьбы огромных человеческих масс. В своем центральном произведении «Последний день Помпеи» Брюллов соединил драматизм действия, романтические эффекты освещения и скульптурную, классически совершенную пластику фигур. Картина принесла художнику огромную известность как в России, так и в Европе.
Выдающийся мастер как парадного, так и камерного портрета, Брюллов совершил в своём творчестве показательную для эпохи романтизма эволюцию— от радостного приятия жизни ранних произведений («Всадница», 1832) до усложнённого психологизма поздних («Автопортрет», 1848), предвосхитив достижения мастеров второй половины века, например, таких как И.Е. Репин («Портрет М.П. Мусоргского», 1881). Брюллов оказал огромное влияние на русских художников, среди которых у него было множество последователей и подражателей.
На памятнике скульптора М.О. Микешина «Тычячелетие России», поставленном в Новгороде в 1862 году, К.П. Брюллов изображён среди 16 фигур писателей и художников Русского государства с древнейших времён до середины XIX века.